我国小伙反直觉发现登Science：从根底光学公式找到奇特使用

本文来自微信大众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：路飞

2021年8月，彼时还未立秋，斯坦福学校的空气里还弥漫着炎热，这是欧子豪在这里担任博士后的第二年，手头的试验也让他心里焦灼。走近试验台，可以看到除了瓶瓶罐罐五颜六色的溶液，还有一堆切成片状的鸡胸肉——这除了是他的试验资料，也是他的食物。

一个寻常的下午，寻常到他觉得这次必定“又黄了”。为了防止日光搅扰查询成果，他先是拉上窗布，熟练地把浸泡在甲基红中的鸡胸肉取出来，将其对着灯火仔细查询，戏剧性的成果呈现了——鸡胸肉变通明晰，肉眼可直接看到内部肌纤维的走向！

2024年9月6日，现在已在得克萨斯大学达拉斯分校担任助理教授的欧子豪，以榜首作者身份在Science杂志上宣布论文，提醒了一个反直觉的现象：经过涂改强吸收分子染料柠檬黄，可使得活体生物安排变通明。

斯坦福大学资料科学与工程助理教授洪国松表明，“展望未来，这个技能可以使得抽血时静脉愈加清晰可见，使激光去除纹身变得更简略，或许协助前期发现和医治癌症，”洪国松是欧子豪的博士后导师，一同也是这篇论文的通讯作者，“例如，某些疗法运用激光来消除癌细胞和癌前细胞，但仅限于皮肤外表邻近的区域。这项技能或许可以进步光的穿透力。”

从老公式里发现新打破

众所周知，光从一种物质进入另一种物质时，会改动速度和曲折视点，初中物理课本上就教授过光的散射和折射。光线照射到水中会经过折射进入咱们的视界，咱们然后可以看清楚水中的物体，如水中弯折的筷子、游动的金鱼。

“而光线无法穿透咱们的身体，由于光在穿过皮肤时会发生散射，脂肪、细胞内的液体、蛋白质和其他物质都有不同的折射率，这一特性决议了入射光波的曲折程度。在生物安排中，这些物质严密地压真实一同，不同的折射率会导致光在经过期散射，这约束了光学成像的穿透深度，所以肉眼看到这些生物安排是不通明的。”欧子豪一边向《返朴》解说，一边抬起手臂进行比画。

时钟拨转到2011年，欧子豪来到我国科学技能大学理科试验班物理方向读本科。大二进入侯中怀教授领导的非线性化学试验室课题组后，他对物理化学发生了浓厚兴趣。2015年本科结业后，他前往伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校资料科学与工程系攻读博士。在陈倩教授的试验课题组，他的博士研讨会集在电子显微镜上，这是一种成像技能，它运用电子束而不是光来发生生物和非生物标本的高分辨率扩展图画。虽然在博士期间也宣布过不错的顶刊，但欧子豪总觉得“差点意思”，“我想做一些能对人类发生更大影响的工作，而不是局限于资料科学。”

2020年博士结业后，斯坦福交叉学科融合的研讨气氛吸引着欧子豪，他萌生了前往斯坦福担任博士后的主意。他顺畅拿下Wu-Tsai交叉学科博士后奖学金，找到了专心于神经调控的洪国松教授和肠胃神经医学研讨的导师Julia Kaltschmidt协作，开端投身于展开新的生物成像办法。

“我觉得生物医学是和人类社会休戚相关的，生物医学范畴的立异可以直接改动人类的日子，也更简单发生成就感。所以我决议学习一些生物成像技能，并把我物理和资料科学的布景带到生物医学科学中。我觉得我在物理方面的布景可以为生物成像研讨带来一个共同的视角。”

一开端，组里的项目是关于微波辐射怎么与生物安排相互作用的查询。

在探究20世纪70年代和80年代的光学教科书时，欧子豪发现了两个要害概念：一个是光学人熟知的克拉莫-克若尼联系式（Kramers-Kronig relations），另一个是洛伦兹震动（Lorentz oscillation），当光子经过期，电子和原子在分子内部发生共振。

这些东西现已存在了一个多世纪，但没有人把这些理论引进医学范畴的研讨。欧子豪想到，可以借此东西猜测特定染料来完美匹配周围脂肪和蛋白质等物质不同的折射率，这样光线就可以四通八达地经过生物安排。

光学研讨布景使得欧子豪敏锐意识到，在吸收光方面很强的染料可以十分有用地完成广泛的均匀折射率，然后引导光传达。“换句话说，可以经过染料把水打造成和脂质和蛋白质等物质相同的折射率，这样咱们就能看到生物安排内部了。”

“相同作为一个光学人，我很惊奇他们怎么从Kramers-Kronig公式中领会这么多。”美国国家科学基金会项目委员会委员Adam Wax惊叹，“每个光学专业的学生都知道这个公式，但只要这个团队运用这个方程，去考虑强吸收染料怎么使皮肤安排通明。这是运用根底光学常识来发明新技能的一次生动实践。”

发现常见染料的奇特功用

生物安排中的光散射是由于水性成分是低折射率（如间质液和胞质溶胶），脂质和蛋白质成分具有高折射率（如质膜、髓鞘和肌原纤维）。削减折射率差异的现有办法通常用高折射率的化学物质去替代水，或是去除脂质以发生全水性环境。

说干就干，欧子豪开端难如登天一般寻觅这种高吸收性染料。此刻的探究充溢不确认性，只要他一个人单枪匹马。经过运用洛伦兹振荡器模型来研讨生物安排成分和吸收分子的介电特性，他发现在接近紫外光谱（300至400nm）和可见光谱的蓝色区域（400至500nm）中具有尖利吸收共振的染料分子溶解在水中时，可有用进步水性介质折射率，这与Kramers-Kronig的联系是共同的。因而，水溶性染料可以有用下降水和脂质之间的折射率比照度，然后使活体生物安排完成光学通明。

理论证明可行之后，欧子豪开端准备用鸡胸肉作为生物安排的试验资料，直到2021年8月，欧子豪运用了甲基红，榜首次查询到鸡胸肉变通明！从理论证明到试验成功，这中心花费了三个月左右，不过这离不开曩昔一年在光学理论上的探究。

接下来，欧子豪发现了论文的主角——柠檬黄染料的成像作用更好。它是一种美国食物和药品监督管理局认证的可食用食物添加剂，常常用于橙色或黄色的零食薯片、糖块涂层和其他食物。

欧子豪欣喜若狂，当即向导师汇报了这一发现。医学研讨经验丰富的导师指出，这个成果仅在离体安排中得到证明，要赶快在活体安排展开试验。

所以，欧子豪开端着手扩展试验规模，组成团队在活体小鼠上展开不同部位的试验。团队先是将柠檬黄溶液部分涂改在剃光毛发的活体小鼠的头部，并运用激光散斑比照成像（LSCI）来查询头部的脑血管。小鼠的脑血管肉眼清晰可见。然后，用水冲刷部分涂改了染料分子的头皮，通明作用发生反转。除了部分涂改运用外，研讨人员还将染料分子直接打针到头皮中，也会发生相似的LSCI图画，这为在较厚的皮肤中完成安排通明供给了一种新思路。

活体小鼠头皮试验丨图源：论文

“当咱们看到试验成果时，咱们首要想到的一件事是，这或许会怎么改进生物医学研讨。”欧子豪表明，“曾经在试验室可以运用一些光学设备如显微镜来进行光学成像，可是这不适用于活体的人或许动物，由于光很难经过厚的安排。而现代医学现在只能经过超声、近红外荧光成像等技能窥视人体内部，缺少满足的穿透深度和分辨率。可是现在咱们可以使生物安排通明，经过肉眼便可看到生物体内部的动态。这将彻底改动生物学中现有的光学研讨。”

2023年3月，欧子豪决心满满地将论文投给了Nature，等待了绵长的半年审稿期，回来的审稿定见不是很活跃。

“Nature的几个修改以为咱们的研讨不具备立异性，他们觉得经过创伤性手术相同可以看到生物体内部，咱们仅仅简化了过程罢了，从根本上来说是异曲同工的。还有一个修改提出让咱们弥补更多在活体小鼠上的原创试验成果。”欧子豪笑了笑，“咱们遵从这个主张，并深化和我的副导师Julia进行评论，在老鼠腹部及肠胃神经上运用咱们的成像技能，持续展开了后续研讨，可是完稿之后咱们投给了Science，由于在立异性这点上，咱们定见是与Nature相左的，即便咱们弥补了试验，他们依然从根本上觉得这项研讨不具备立异性。”

研讨人员在麻醉的条件下，将柠檬黄溶液部分涂改在活体小鼠的腹部皮肤上，为了加速对染料的吸收，悄悄按摩小鼠皮肤时，小鼠的腹部皮肤不只色彩变深，而且在赤色窗口中变得愈加通明。这种通明作用可以用肉眼一望而知，不需求任何专门的成像设备，可直接查询内部器官，包含肝脏、小肠、盲肠和膀胱。更进一步，这种“通明腹部”答应直接查询荧光蛋白符号的肠道神经元，捕捉更深层的运动。试验完毕后，经过用水冲刷和按摩皮肤，现已通明的腹部可恢复如常，体内残留的染料可以在48小时内排出体外。

活体小鼠腹部试验丨图源：论文

2023年10月，欧子豪将论文投给Science，本年2月收到审稿定见，不出意外，修改给的定见十分活跃。审稿定见中要求研讨人员弥补在深部安排中的成像作用。

接到审稿定见后，团队挑选小鼠后肢的肌节（骨骼肌和心肌的根本缩短单位）作为成像方针，由于它们在肌肉功用中起着核心作用，而且对神经肌肉疾病（如脊髓性肌萎缩症）有影响。传统的体内肌节成像办法需求在肌肉安排内植入显微内窥镜，以便对肌节中肌球蛋白棒的二次谐波发生（SHG）信号进行成像，这不只具有创伤性，且视界受限。而研讨人员在小鼠的后肢上部分涂改了柠檬黄溶液，在约220μm能看到完好皮肤的直接SHG成像，与柠檬黄触摸的皮肤表层变得显着通明，这使研讨人员可以经过搜集相同深度的SHG信号来辨认肌节的周期性结构。

试验完善之后，2024年4月欧子豪再次返稿，7月份正式拿到选用告诉。“算是跨界研讨的一次成功实践吧，这个正反馈坚决了我从光学跨到生物医学从事交叉学科研讨的信仰，这也是我8月来到得克萨斯大学的原因。”

从光学到生物学，理实融合是诀窍

当被问及“为何能从一切光学人习以为常的公式中发现新思路”时，欧子豪笑着谈起母校，“我是我国科大本科结业的，科大一贯以根底研讨为长。本科四年在科大受到了杰出的思想练习，打下了杰出的根底，这对我来说是一辈子的影响。关于老前辈的研讨成果或许不会只想去拿来就用，更多的会去想怎么去搬迁延申再运用。或许正如科大校训相同，讲究理实融合吧。”

说着，欧子豪从试验室的台面上随手举起了自己的本科论文，“我出国读书之后一向带着自己的本科论文，经常翻开看看，”他意味深长地提到了本科导师侯中怀教授，“科大本科生推重GPA（笑），其实我的GPA并不是十分靠前的，大三时有一个牛津大学沟通项目，当时分中怀教师鼓舞我外出沟通，这对我出国留学以及后来的科研展开都影响深远。”

谈及未来的研讨规划，欧子豪说：“现在的研讨还没有在人类身上展开试验，由于人类的皮肤比老鼠厚10倍，现在还不确认可以穿透这个厚度所需求的染料剂量。所以咱们还在寻觅比柠檬黄折射率更强的染料。”

参考资料

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adm6869

[2]https://www.eurekalert.org/news-releases/1056294

[3]https://www.eurekalert.org/news-releases/1056332